L dopa là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu về L-DOPA

L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) là amino acid không thiết yếu, tiền chất trực tiếp của dopamine trong hệ thần kinh trung ương. Lần đầu tiên được phân lập bởi Marcello Donati năm 1911, L-DOPA nhanh chóng thu hút sự quan tâm nhờ tiềm năng tái tạo tín hiệu dopaminergic thiếu hụt trong bệnh Parkinson.

L-DOPA là thuốc điều trị tiêu chuẩn vàng cho Parkinson giai đoạn đầu và trung bình, cải thiện triệu chứng run, cứng cơ và chậm vận động. Sự ra đời của L-DOPA vào thập niên 1960 đã làm thay đổi căn bản tiên lượng và chất lượng sống của hàng triệu bệnh nhân trên toàn cầu.

Vai trò lâm sàng của L-DOPA bao gồm:

• Bổ sung dopamine thiếu hụt tại striatum và substantia nigra.
• Cải thiện chức năng vận động, giảm tần suất run và rigidity.
• Hỗ trợ điều chỉnh tâm trạng và kiểm soát triệu chứng ngoại tháp.

Cấu trúc hóa học và đặc tính hóa lý

Công thức phân tử L-DOPA là $C_{9}H_{11}NO_{4}$, khối lượng phân tử 197,19 g/mol. Phân tử chứa vòng phenol dị vòng với hai nhóm hydroxyl tại vị trí 3 và 4, nối với gốc amino-acid qua cầu nối methylene, tạo nên tính chất cả amino và phenolic.

Các đặc tính hóa lý nổi bật:

• Độ tan trong nước cao (khoảng 50 mg/mL ở 25 °C), dễ pha chế dung dịch tiêm truyền và hỗn hợp uống.
• Độ ổn định hóa học kém, dễ bị oxy hóa thành dopamine-quinone hoặc melanine trong môi trường oxy hóa hoặc pH kiềm.
• Tính acid–base: pKa nhóm phenol ~ 9,8; pKa nhóm amino ~ 8,7, ảnh hưởng đến hấp thu qua ruột và vận chuyển qua hàng rào máu-não.

Bảng so sánh thông số hóa lý của L-DOPA và một số dẫn chất liên quan:

Hợp chất	Khối lượng phân tử	Độ tan nước (mg/mL)	pKa (NH3+/COO–)
L-DOPA	197,19	50	8,7 / 2,3
Tyrosine	181,19	0,45	9,1 / 2,2
Dopamine	153,18	100	8,9

Thông tin chi tiết về cấu trúc và tính chất có thể tham khảo tại PubChem.

Sinh tổng hợp và chuyển hóa trong cơ thể

L-DOPA được tổng hợp nội sinh từ L-tyrosine qua enzyme tyrosine hydroxylase (TH) tại neuron dopaminergic. TH thêm nhóm hydroxyl lên vòng phenol tyrosine, tạo ra L-DOPA, bước giới hạn tốc độ trong sinh tổng hợp catecholamine.

Enzyme DOPA decarboxylase (DDC) sau đó khử CO₂ từ L-DOPA để sinh dopamine. Ngoại vi, DDC cũng hoạt động, chuyển L-DOPA thành dopamine trước khi vào não, do đó thường phối hợp thuốc ức chế DDC ngoại biên (carbidopa hoặc benserazide) để tăng lượng L-DOPA đến não.

Quá trình trao đổi chất và thải trừ:

• Dopamine ngoại vi bị monoamine oxidase (MAO) và catechol-O-methyltransferase (COMT) phân giải thành acid homovanillic (HVA) hoặc acid vanylic (VMA).
• L-DOPA và dẫn chất liên quan thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng các acid conjugate.

Cơ chế tác dụng sinh học

Sau khi vượt hàng rào máu-não nhờ hệ transporter amino acid (LAT1), L-DOPA được DDC nội sinh chuyển thành dopamine tại các vùng đồi thị và trung não. Dopamine sau đó gắn lên receptor D1–D5, điều chỉnh hoạt động của các neuron vận động và limbic.

Dopamine gắn lên thụ thể D1-like (D1, D5) kích hoạt adenylate cyclase, tăng cAMP, thúc đẩy đường truyền PKA, hỗ trợ phản ứng vận động. Trên thụ thể D2-like (D2, D3, D4), dopamine ức chế adenylate cyclase, tăng tính kháng I_h, điều hòa tín hiệu ức chế.

Kết quả lâm sàng:

1. Giảm run cơ (tremor) và rigidité.
2. Cải thiện tốc độ và độ linh hoạt chuyển động (bradykinesia).
3. Ổn định tín hiệu vận động, giảm dao động “on–off” khi phối hợp đúng liều.

Ứng dụng lâm sàn

L-DOPA được sử dụng rộng rãi trong điều trị bệnh Parkinson giai đoạn khởi phát và trung bình, giúp bổ sung dopamine nội sinh thiếu hụt tại striatum và substantia nigra. Hiệu quả lâm sàng được đánh giá qua thang điểm Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), trong đó L-DOPA cải thiện trung bình 30–50% điểm vận động (UPDRS III) sau 4–6 tuần điều trị.

Liều khởi đầu thường là 300 mg/ngày chia 2–3 lần, tăng dần 100–200 mg mỗi tuần đến liều duy trì 600–1.200 mg/ngày tùy đáp ứng và dung nạp. Việc phối hợp với carbidopa hoặc benserazide (tỉ lệ cố định 4:1 hoặc 10:1) giúp giảm chuyển hóa ngoại biên, tăng sinh khả dụng não và giảm tác dụng phụ ngoại vi.

• Đơn trị: L-DOPA/carbidopa 100/25 mg × 3 lần/ngày.
• Phối hợp: thêm entacapone (COMT inhibitor) để kéo dài thời gian “on” và giảm dao động vận động.
• Ứng dụng khác: hội chứng chân không yên, loạn giấc REM resistant với liều thấp.

Tài liệu hướng dẫn của Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cung cấp chi tiết phác đồ và cảnh báo an toàn tại FDA L-DOPA Information.

Dược động học và phân phối

Sau khi uống, L-DOPA hấp thu nhanh qua ruột non, đạt nồng độ đỉnh (C_max) trong huyết tương sau 1–2 giờ (T_max). Sinh khả dụng trung bình 30–40% do chuyển hóa ngoại biên mạnh qua DDC và COMT. Khi phối hợp carbidopa, sinh khả dụng tăng lên 70–80%.

L-DOPA cạnh tranh với các amino acid chuỗi nhánh (BCAA) qua hệ LAT1 tại ruột và hàng rào máu-não, vì vậy ăn nhiều protein có thể giảm hấp thu. Phân phối chủ yếu vào não, gan và thận; thể tích phân bố (V_d) khoảng 0,6–1,0 L/kg.

Thông số	Giá trị
Sinh khả dụng	30–40% (tăng lên 70–80% với carbidopa)
Tmax	1–2 giờ
Thời gian bán thải	1–3 giờ
Protein kết hợp	10–30%

Chuyển hóa chính qua DOPA decarboxylase và COMT, tạo acid homovanillic (HVA) và 3-O-methyldopa. Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa không hoạt tính.

Tác dụng phụ và vấn đề an toàn

Tác dụng ngoại ý thường gặp liên quan đến hệ tiêu hóa và thần kinh trung ương. Buồn nôn, nôn xảy ra ở 20–40% bệnh nhân, giảm khi dùng carbidopa hoặc benserazide. Hạ huyết áp tư thế gặp ở 10–20%, cần kiểm soát huyết áp định kỳ.

Về dài hạn, dao động “on–off” và dyskinesia muộn xuất hiện sau 3–5 năm điều trị, ảnh hưởng chất lượng sống. Dyskinesia bao gồm run không kiểm soát, vặn vẹo, giật cơ, thường điều trị bằng giảm liều L-DOPA hoặc thêm amantadine.

Tác dụng phụ	Ước tính tỷ lệ	Biện pháp giảm nhẹ
Buồn nôn, nôn	20–40%	Phối hợp carbidopa, uống sau ăn nhẹ
Hạ huyết áp tư thế	10–20%	Uống nhiều nước, đứng chậm
Dyskinesia muộn	30–50% sau 5 năm	Giảm liều, thêm amantadine

Theo dõi chức năng tim, huyết áp và vận động định kỳ là bắt buộc để phát hiện sớm biến chứng.

Tương tác thuốc và chống chỉ định

• Chống chỉ định phối hợp với thuốc ức chế MAO-A (ví dụ tranylcypromine) do nguy cơ tăng huyết áp cơn.
• Không dùng cùng methyldopa hoặc reserpine vì đối kháng tác dụng.
• Hạn chế phối hợp với thuốc kháng tăng huyết áp gây hạ huyết áp quá mức.
• Thận trọng khi dùng chung với protein cao (giảm hấp thu) hoặc thuốc kháng tăng acid (làm thay đổi pH dạ dày).

Nghiên cứu và hướng phát triển tương lai

Nghiên cứu hiện tại tập trung vào bào chế phóng thích kéo dài (L-DOPA CR) và đường truyền não trực tiếp (intrathecal, intranasal) nhằm giảm dao động nồng độ và cải thiện tuân thủ. Các thử nghiệm lâm sàng đang đánh giá dạng viên uống phân tán nhanh và gel não tại ClinicalTrials.gov.

Liệu pháp tế bào gốc và gen nhắm vào thay thế neuron dopaminergic đã bị thoái hóa được triển khai giai đoạn tiền lâm sàng, với iPSC đã biệt hóa thành neuron chức năng. Thử nghiệm CRISPR/Cas9 để sửa gen liên quan Parkinson (SNCA, LRRK2) kết hợp phân phối L-DOPA cục bộ cũng đang trong giai đoạn thí nghiệm.

• Phát triển prodrug L-DOPA tăng chọn lọc neuron dopaminergic.
• Công nghệ vi nang (nanocarrier) để vượt qua hàng rào máu-não hiệu quả.
• Thiết bị điều khiển từ xa (wireless neurostimulator) kết hợp L-DOPA cục bộ.

Danh mục tài liệu tham khảo

1. LeWitt P. A. Levodopa therapy for Parkinson’s disease: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Mov Disord. 2015;30(1):64–72. doi:10.1002/mds.26017
2. Lees A. J., Hardy J., Revesz T. Parkinson’s disease. Lancet. 2009;373(9680):2055–2066. doi:10.1016/S0140-6736(09)60492-X
3. PubChem. L-3,4-Dihydroxyphenylalanine. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/6047
4. FDA. L-DOPA Safety Information. https://www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/l-dopa
5. Colebatch J. G., Scott R. D. Dopa decarboxylase inhibitors in Parkinson’s disease. Br J Clin Pharmacol. 2014;78(5):994–1003. doi:10.1111/bcp.12337
6. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04251626. Long-Acting Levodopa Formulations in Parkinson’s Disease. https://clinicaltrials.gov/